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跨越45年!中国迎来首个CAR-T细胞治疗药物获批上市

首个CAR-T细胞治疗药物在国内获批上市,业内欢呼。因为它意味着我国细胞疗法开始进入「商业化元年」。昨日(6月23日),国家药品监督局官网显示,复星凯特申报的阿基仑赛注射液(商品名:奕凯达)通过优先审评审批程序正式获批上市。

作为目前大热的针对肿瘤的疗法,CAR-T细胞治疗近些年一直备受关注,但很多人对此仍一知半解。

那么,CAR-T疗法的治疗原理是什么?它目前的进展如何?市场潜力和发展局限在哪?

国内首个获批的CAR-T治疗药物

本次获批的阿基仑赛注射液,是一种自体免疫细胞注射剂,主要用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者。

不过它不算是本土「1类创新药」,而是2017年复星凯特从美国Kite Pharma引进CAR-T免疫细胞治疗产品YESCARTA®,再经过技术转移而进行本地化生产得来的。

你可能对这一表达不是很理解。这里需要补充一下创新药的知识点。

对创新药的概念,很多人其实很模糊,尤其关于创新药的表述上,存在好几种,比如,我们可能听过的me too、me better、first in class等,还有就是上面提到的「1类创新药」。

创新药即创新性质的新药,具有自主知识产权,是相对于原研药和仿制药来说的,这个概念一般只在中国使用。

在国内,我们一般将创新药分为1到6类。

其中,「1类创新药」是尚未在国内外上市,属于完全自主研发的新药,一般会单独拿出来说;而其他的2类到6类,我们一般直接称之为创新药,不会单独拿出来说它属于几类。

英文对创新药的表达主要有Me-too、Me-better、First-in-class和Best-in-class。

Me-too和Me-better模式,是药品在现有基础上的模仿和改良,其中Me-too属于低层次的改良,而Me-better属于高层次的改良。

First-in-class和Best-in-class模式,是创新药的更高级别,分别为全球首创药品同类第一和同类最优药物。

CAR-T疗法是目前细胞疗法中最为热门的一种疗法,被誉为最有前景的肿瘤治疗方式之一。

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院终身教授称之为血液肿瘤治疗界的“抗癌利器”,目前在治疗急性白血病和非霍奇金淋巴瘤上效果显著。

CAR-T疗法的原理并不那么难理解。

即将患者血液中的T细胞分离出来,对其进行改造,使其表达出能够识别肿瘤细胞抗原的嵌合抗原受体(CAR),再将这些改造后的T细胞在体外扩增至治疗所需的数量,最后输回到患者体内,进而可以更加快速高效地识别肿瘤。

(图片来源于网络)

漫长的发展历程

与其他意义重大的新药一样,CAR-T疗法也经历了漫长的发展历程。

在CAR-T疗法的发展史上,有三位先驱对此做出重大贡献,并在2021年被授予获得丹•大卫奖。

1976年,Steven A. Rosenberg在前人的发现基础上提出了一个构想,即将人们内的T细胞从人体内提取并分离,大规模体外培养后,经由IL-2刺激,并输回人体。

这一方法确实将治疗有效率提升到了40%。此后该方法被称为「过继性免疫疗法」,Rosenberg也籍此被誉为「过继性免疫疗法先驱」。

到了1989年,以色列免疫学家Zelig Eshhar教授首次提出CAR-T疗法的概念,他提出,将抗体的轻重链连接到T细胞表面TCR的恒定区上,随后又将scFv(T细胞表达的抗体单链的的可变区)替换轻重链,避免多次重复的转基因,这就是第一代CAR-T疗法。

然而,一代CAR-T却面临着抗原和共刺激信号的问题,导致CAR-T细胞无法有效扩增,细胞未老先衰,尽管有杀灭作用,但难以持久。

在这样的背景下,二代CAR-T技术应运而生,并开始走向市场。

二代CAR-T技术依据不同的共刺激结构域主要分为两大类,第一种基于CD28作为共刺激结构域,并选择CD19作为癌细胞靶点,这项技术由MSK的Michel Sadelain博士团队研发;第二种则基于CD137(4-1BB)构建共刺激结构域,由St. Jude的Dario.Campana博士团队构建。

一般认为,CD28所传递的活化信号更强,而CD137(4-1BB)所传递的活化信号则会更加持久。

尽管最先公布临床结果是基于CD28的Rosenberg实验室,但先上市并于2012年救治小女孩Emily的却是采用4-1BB的Carl June团队。

(图片来源:生物制品圈)

如今,CAR-T技术已经发展到了第五代了,但三代、四代、五代的CAR-T技术仍处于研发阶段,临床上应用最多的还是第二代CAR-T细胞,且上市的CAR-T产品均采用第二代CAR-T技术。

(图片来源:佰傲谷BioValley)

在治疗领域上,CAR-T 疗法的适应症集中在血液肿瘤,目前临床取得重大突破的主要是复发/难治急性B淋巴细胞白血病(ALL)、复发/难治弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)及复发/难治多发性骨髓瘤(MM)等。

在治疗患者的选择上,CAR-T疗法主要针对复发难治的患者,对其他患者是否需要接受CAR-T治疗,现在还没有统一的标准。

此前,上海交通大学医学院附属医院瑞金医院血液科赵维莅教授指出,原发耐药的患者及存在TP53或其他基因突变的患者,后续治疗无效的,也可以考虑CAR-T治疗。

他还表示,随着中国患者CAR-T治疗经验的不断积累,CAR-T治疗将会更早出现在合适患者的治疗上,以达到更好的疾病缓解和长期缓解。

全球范围内CAR-T疗法产品进展一览

CAR-T疗法作为新兴的细胞疗法,受限于技术条件,目前发展尚未成熟,不仅适应症比较少,真正上市的产品数量也很少。

据不完全统计,目前全球市场共有近1000项临床研究数据,而真正获批上市的CAR-T疗法有6款,分别为:

诺华的Kymriah(急性淋巴细胞白血病);

吉利德子公司Kite制药的Yescarta(大B细胞淋巴瘤)和Tecartus(复发/难治性套细胞淋巴瘤);

百时美施贵宝的Liso-cel(弥漫大B细胞淋巴瘤);

百时美施贵宝和Bluebird共同研发的Abecma(复发/难治性多发性骨髓瘤);

以及本次获批的阿基仑赛注射液。

除了Abecma靶向BCMA,其余均靶向CD19。

从研发进展来看,全球正在进行的CAR-T治疗临床试验大多处于临床早期,Ⅰ期临床试验数量最多,进入Ⅱ期及之后阶段的实验数还是不多。但随着前期试验的陆续完成,近几年有望迎来治疗产品的大量上市。

随着CAR-T疗法在国际上的关注度越来越高,国内CAR-T疗法也在不断推进中。

2017年,原CFDA发布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》,标志着我国细胞治疗产品作为药品属性的规范化临床正式拉开序幕。

2019年,国家药监局更是将细胞和基因疗法纳入中国药品监管科学行动计划的重点发展对象中。

据丁香园Insigh数据库显示,国内方面,除了已经上市的阿基仑赛注射液外,药明巨诺的CAR-T产品瑞基仑赛注射液也于2020年 6 月申报,预计很快将获批上市。

另外,传奇生物的 cilta-cel 或将于今年年底前在美国上市,并在下半年在中国递交上市申请;科济药业 CT053预计将于 2022 年上半年在国内申请上市。

据估计,这两个很可能是国内第三个、第四个获批上市的CAR-T 疗法。

而据媒体报道,中国目前有357项的CAR-T疗法在临床试验中,其中涉及CD19靶点的试验达175项。

CAR-T产品们需要解决的发展局限

CAR-T疗法虽好,但受限于技术条件和临床经验的匮乏,仍然存在很多疗法和发展上的痛点。

疗效上,CAR-T疗法虽然在血液肿瘤的治疗上表现出非凡的疗效,甚至在一些实体瘤中已初见成效,但随着研究的深入和应用的不断增多,CAR-T治疗产生的不良反应逐渐被认识和关注。

CAR-T治疗过程中会释放出很多杀伤肿瘤细胞的细胞因子,副作用通常表现为发烧、低血压、脑水肿等。

在实体瘤领域的应用上,CAR-T疗法一直难以突破现有局限,间接性阻碍了该疗法在癌症治疗领域的进步与发展。

商业进程上,药企靶点扎堆,基本集中在CD19靶点,同质化竞争严重,个性化与复杂的生物工程技术,造成研发成本高昂。

虽然此前Frost & Sullivan 报告估计,中国细胞免疫治疗产品市场规模在2023年达到102 亿元,年复合增长率为 181.5%,预计2030年达到人民币 584 亿元的市场规模。但是因为临床经验不足,加上支付费用高,未来的市场规模并不确定;再加上CAR-T属于个性化疗法,个体差异化使得治疗方案不确定性增加,商业化进程推进难。

(图片来源于图虫创意)

虽然CAR-T研究如火如荼,但越来越多的国内专家针对这项疗法表示,在临床需要理性思考。

海军军医大学附属长海医院血液内科主任杨建民教授曾指出,CAR-T疗法不同于传统药品,它是活的药物,因此对产品质量、医疗技术的要求都非常高,要想在临床成功应用,需要制药企业和临床研究团队不断打磨,优化产品质量。

他还表示,CAR-T产品未来如果应用到临床,它的定价也很重要。国外已上市的CAR-T产品的定价高达数百万元人民币,这是普通老百姓难以承受的。

这些都是CAR-T产品们需要认真考虑的问题。




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